KFTR

modülatör tedavileri

Modülatörler Nelerdir?

Kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyici (KFTR) modülatör tedavileri, KFTR geni tarafından yapılan hatalı çalışan proteini düzeltmek için tasarlanmıştır. Çünkü  farklı mutasyonlar  proteinde farklı bozukluklara neden olur, bu yüzden geliştirilmiş olan ilaçlar sadece belirli mutasyonları olan kişilerde etkilidir. Belirli KFTR mutasyonlarına sahip kişiler için dört KFTR modülatörü vardır:

  • Ivacaftor
  • Lumacaftor / ivacaftor
  • Tezacaftor / ivacaftor
  • Elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor

Diğer KF mutasyonlarına sahip kişilerde hastalığın altta yatan nedenini ele almak için daha farklı KFTR modülatörleri geliştirilmektedir.

KFTR proteini, akciğerleri ve diğer organları kaplayan hücrelerin içine ve dışına doğru su ve klor akışını düzenler. KF’li kişilerde, KFTR genindeki mutasyonlar, ya kusurlu bir proteinin üretilmesine ya da hiç protein olmamasına neden olur. Bu da akciğerlerde enfeksiyonlara ve pankreasta hasara neden olabilen yapışkan mukus oluşumuna yol açar. Ayrıca vücudun diğer bölgelerinde de sorunlara yol açabilir.

Aşağıdaki video, CFTR proteini akciğerlerde normal şekilde çalıştığında neye benzediğini ve protein çalışmadığında ne olduğunu gösterir.

KFTR modülatörleri, spesifik KF mutasyonları olan kişiler için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Bu ilaçları alıp alamayacağınızı bilmenin ilk adımı, KF mutasyonlarınızı bilmektir. Mutasyonlarınızı bilmiyorsanız, mutasyonlarınızı tanımlamak için özel genetik testler mevcuttur. Takip eden merkezinize mutlaka danışın.

Ivacaftor

Geçit mutasyonları (gating mutations) olan KF’li kişilerde, hücre yüzeyindeki klorür kanalına giden “kapı” kilitlenir. Potansiyatör olarak bilinen bir KFTR modülatörü olan Ivacaftor,  hücre yüzeyindeki kusurlu proteine ​​bağlanır ve klorür kanalını açar (kapıyı açık tutar), böylece klorür hücre yüzeyindeki sıvı miktarını düzenleyerek akabilir.

Aşağıdaki video, G551D geçit mutasyonuna sahip kişilerde bunun nasıl olduğunu göstermektedir.

Ivacaftor, aşağıdaki mutasyonlardan birine sahip olan 6 aylık ve daha büyük KF’li kişiler için onaylanmıştır:

Lumacaftor / Ivacaftor

Lumacaftor/ivacaftor, F508del mutasyonunun iki kopyasına sahip kişiler için FDA onaylı bir kombinasyon tedavisidir. Lumacaftor, düzeltici (corrector) olarak bilinen bir modülatördür. F508del-KFTR proteininin doğru şekli oluşturmasına, hücre yüzeyine ulaşmasına ve orada daha uzun süre kalmasına yardımcı olur. Ancak lumacaftor ile bile, KFTR proteininin yalnızca üçte biri hücre yüzeyine ulaşır ve bu proteinler, klorürün hücre zarından geçmesine izin verecek kadar açılmaz. KFTR proteini üzerindeki kapıyı açık tutmak için ivacaftor gibi bir güçlendirici ile kombinasyon halinde bir düzeltici kullanılırsa, KF semptomlarını azaltmak için yeterli klorür akabilir.

Lumacaftor/ivacaftor kombinasyon tedavisi, en yaygın KF mutasyonu olan F508del mutasyonunun iki kopyasına sahip 2 yaş ve üstü kişiler için reçete edilir.

Tezacaftor / Ivacaftor

Bir başka düzeltici (corrector) olan Tezacaftor, lumacaftor ile aynı şekilde hareket eder: KFTR proteininin doğru şekli oluşturmasına, hücre yüzeyine ulaşmasına ve orada daha uzun süre kalmasına yardımcı olur. Düzelticiler arasındaki fark, tezacaftor/ivacaftor kombinasyonunun lumacaftor/ivacaftor’dan daha az yan etkiye (göğüs sıkışması gibi) ve ilaç etkileşimlerine sahip olduğunun gösterilmiş olmasıdır. F508del mutasyonunun iki kopyası ile 6 yaş ve üstü kişilere başka bir tedavi seçeneği sunmanın yanı sıra, belirtilen 26 mutasyondan birinin tek kopyası ile tezacaftor/ivacaftor 6 yaş ve üstü kişiler için de onaylanmıştır.

Elexacaftor / Tezacaftor / Ivacaftor

En yeni KFTR modülatörü elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, üçlü kombinasyon olarak bilinir. Yeni nesil düzeltici elexacaftor’u, tezacaftor/ivacaftor ile birleştirir. Lumacaftor ve tezacaftor gibi, elexacaftor da F508del-KFTR proteininin doğru şekli oluşturmasına yardımcı olur, böylece hücre yüzeyine ulaşabilir. Elexacaftor, F508del-KFTR proteininin oluşumundaki ek bir kusuru, tezacaftor/ivacaftor ile dahil olmak üzere düzelttiğinden, KFTR proteininin KF’li çok daha fazla sayıda insan için diğer modülatörlerden daha iyi performans göstermesine yardımcı olur.

Akciğer Fonksiyonu (FEV1)* Artış 24 Hafta Boyunca Korundu

Üçlü kombinasyon, F508del mutasyonunun en az bir kopyasına sahip olan 12 yaş ve üstü KF’li kişiler için onaylanmıştır.